癌症是世界上最严重的健康疾病之一，因为它与某些疾病不同，它不断变化和演变，以逃避和抵抗治疗。

在一项新的研究中，来自加州大学、圣地亚哥和剑桥大学等机构的研究人员描述了称为“染色体分裂症”的现象是如何破坏染色体，然后以最终促进癌细胞生长的方式重新组装染色体的。相关研究成果于2020年12月23日在线发表在《自然》杂志上，题目为“色锥虫病驱动癌症基因扩增的进化”。通讯作者是加利福尼亚大学圣地亚哥医学院细胞与分子医学教授唐·克利夫兰博士和剑桥大学彼得·坎贝尔博士。

染色体断裂是细胞史上的一个灾难性突变事件，它涉及到大规模的基因组重排，而不是逐渐的重排和突变。基因组重排是许多癌症的一个关键特征，它使突变的细胞能够生长或生长得更快，与抗癌治疗无关。

“这些重组可以一步完成，”论文的主要作者、克利夫兰实验室博士后研究员ofer shoshani博士说。在染色体分裂的过程中，一个细胞中的一条染色体被分裂成许多片段，在某些情况下是几百个，然后以无序的顺序重组。一些片段丢失，而另一些则作为额外的染色体DNA（ecdna）存在。其中一些ecdna促进癌细胞的生长，并形成称为“双分钟”的微小染色体。在去年发表的一项研究中，这些研究人员发现，在许多类型的癌症中，多达一半的癌细胞含有携带促癌基因的ecdna。

在这项新的研究中，Cleveland，shoshani和他们的同事对染色体结构进行了直接可视化，以确定基因扩增的步骤和对甲氨蝶呤耐药的机制。甲氨蝶呤是最早的化疗药物之一，至今仍被广泛应用。

研究人员对耐药癌细胞的整个基因组进行了测序，揭示了染色体断裂启动了携带ecdna的基因的形成，这些基因赋予了癌症治疗的耐药性。他们还确定了染色体内基因扩增后，染色体碎片如何驱动ecdna的形成。

shoshani说：“染色体片段化将体内扩增（内部）转化为体外扩增（外部），扩增的ecdna可以重新整合到染色体位置，以应对化疗或放疗引起的DNA损伤。”。这项新研究强调了染色体断裂在癌细胞扩张的DNA生命周期的所有关键阶段的作用，这解释了癌细胞如何变得更具攻击性或抵抗力。”

克利夫兰说：“我们已经确定反复出现的DNA片段化是耐药性的驱动因素，以及重组片段化染色体片段所必需的DNA修复途径，这使得合理设计联合疗法能够预防癌症患者的耐药性，从而提高治疗效果。”